THALASEMIA

Definisi

1.       Dorland (laut, karena penyakit ini pertama kali terlihat pada orang-orang yang berasal dari mediterania+darah) : kelompok heterogen anemia hemolitik herediter yang secara umum terdapat penurunan kecepatan sintesis pada satu atau lebih rantai polipeptida hemoglobin dan diklasifikasikan menurut rantai yang terkena (alfa, beta, delta)

2.       Hoffman : penurunan parsial sintesis globin atau total tidak adanya rantai globin normal secara structural.thalassemia dicirikan oleh produksi rantai globin abnormah secara structural dengan jumlah yang kurang. 

Thalassemia syndrome

Thalassemia syndromes merupakan kelompok heterogen dari  inherited anemias yang dicirikan oleh defek pada sintesis satu atau lebih rantai globin subunit hemoglobin tetramer. Sindrom klinis dihubungkan dengan thalassemia berkembang dari kombinasi akibat akumulasi hb inadekuat dan akumulasi subunit globin yang tidak seimbang. Menyebabkan hypochromia dan microcytosis; selanjutnya mengarah pada seritropoiesis yang tidak efektif dan anemia hemolitik. Manifestasi klinis bermacam-macam, dari asymptomatic hypochromia dan microcytosis to profound anemia, yang dapat menjadi fatal pada utero atau pada awal childhood jika tidak diobati. Heterogeneity ini berkembang dari bermacam-macam keparahan dari defek biosintesis primer co-inherited modulating factors, seperti peningkatan sintesis fetal globin subunits.

Etiology (penyebab)

Etiology dari Thalassemia yaitu terjadi gangguan pada :

• Chromosom 16 ( delesi 1,2,3,/4 dari lokus gene α) menyebabkan α thalassemia.
• Chromosom 11 ( Mutasi pada kromosom 11 ) menyebabkan β thalassemia.

Genetic of Hb sintesis

Hemoglobin (Hb) normal disusun oleh tetrameric struktur :

• 2 alpha- like ( α dan ζ). Gennya terletak pada kromosom 16
• 2 beta-like (β, δ, Aγ, Gγ,dan ε ( epsilon) ). Gennya terletak pada kromosom 11.

Semua globing en terdiri dari 3 exon dipisahkan oleh 2 intron, dengan 5’ promoter sequence dan untranslated region pada 5’ dan 3’ direction.

Epidemiologi

Thalassemia paling sering ditemukan pada sungai Mediterranean dan equatorial atau region dekat-equatorial Asia and Africa. Thalassemia ditemukan sepanjang sungai Mediterranean dan melalui Arabian peninsula, Turkey, Iran, India, dan southeastern Asia, terutama Thailand, Cambodia, dan southern China. Prevalensi thalassemia pada region ini mempunyai range of 2.515%. Seperti sickle cell anemia, thalassemia sering terjadi pada area endemic malaria.

Major Types of Thalassemia

   1.       α Thalassemia.

              disebabkan oleh defect pada synthesis rantai α.

·         Biasanya sudah terdapat tanda pada saat lahir dan masih dalam kandungan.

·         Wide range of clinical expression.

·         Karena masing-masing kromosom 16 membawa 2 gen α, total komplemen normal gen α adalah 4.

·         Ciri lain α thalassemia adalah penurunan atau kehilangan produksi rantai α akan menghasilkan kelebihan rantai gama selama fetal life dan at birth, kemudian kelebihan rantai beta.

·         Ini menyebabkan pembentukkan stable tetramer, seperti gamma4 (hb Barts) dan beta 4 (hb H) yang dapat dideteksi dengan elektroporesis hb.

·         Dibagi menjadi:

a.       α◦ Thalassemia (α Thalassemia 1)

o   Untuk menggambarkan genetic determinant.

o   Gene complex (or haplotype) results in complete absence dari produksi rantai α à antara α genes di kromosom 16 nonfungsional.

o   Α◦ determinant disebabkan α-gene deletion

o   Terdapat 21 major haplotypes di α◦ thalassemia, tergantung dari jumlah DNA yang di delesi dari kromosom.

o   Setiap haplotype menunjukkan karakteristik dari beberapa populasi.

o   Terdapat di: Asia Tenggara & Mediterania.

b.      α⁺ Thalassemia (α Thalassemia 2)

o   Untuk menggambarkan genetic determinant dan fenotip expression.

o   Terdapat di Saudi Arabia, Mediterania, Indian, Afrika, Malaysia.

o   Dikarakteristikan dengan pengurangan dari out put rantai α, hasi dari:

1)      Delesi dari gene α single di kromosom 16 à meninggalkan gene α intact yang lain & mampu untuk berfungsi

2)      Nondelesi mutant yang mempengaruhi regulasi sintesis rantai α

3)      α-globin struktural mutant

 

Manifestasi Klinis

Thalassemia Major

·         Infant dengan thalassemia major biasanya ada pada tahun pertama kehidupan ditandai dengan failure to thrive (gagal tumbuh), pallor, jaundice, abdominal enlargement, hb 4-8 mg/dL.

·         Skeletal changes on the skull, long bones, hand bones

·         Hypertropi maxilla, yang disebabkan forward protussion gigi atas

·         Sunkem nose relatively, widely spaced eyes, prominent check bones, menghasilkan mongoloid face.

·         Manifestasi anemia pada bulan ke 6-9

·         SADT menunjukkan anisocytosis dan hypochromia

·         Basophilic stippling

·         Fragmented red cells

·         Red cell mungkun lengkap kekurangan HbA atau berisi jumlah kecil HbA

·         HbF meningkat

·         Therapy: blood transfusion, iron chelation, early treatment of infection splenectomy

·         Complication: massive hepatosplenomegaly, recurrent infection, spontaneous fracture, leg ulcers, dental & orthodontic problem

Thalassemia Intermedia

·         Bentuk thalassemia dimana pasien mempunyai symptom: anemia, jaundice, splenomegaly, dan beberapa komplikasi T.major

·         Present after the age of 2

·         Hb level = 6-10 g/dl

·         Level bilirubin serum meningkat daripada T.major

·         Splenomegaly

·         Hepatomegaly

·         Anemia akan lebih parah dengan infeksi, kehamilan, acid folic deficiency

Thalassemia Minor

·         Symptom: a mild microcytic hypocromic anemia, Hb level = 9-11 g/dl

No therapy if maintain good nutrition 

2. β-Thalassemia

Definisi

Berkurangnya sintesis normal β-globin chain secara structural, berikatan dengan α chain yang normal. Terjadi beberapa bulan setelah kelahiran, manifestasi klinis pada pasien bias ditemukan pada 1 tahun usia kelahiran. Sering ditandai dengan kompensasi meningkatnya produksi dari γ chain dan δ chain, menyebabkan meningkatnya level Hb F dan Hb A2. Genetic background dari β thalassemia sangat heterogenous. Sedikitnay sekitar 20 allel mutasi gene yang terjadi pada β-thalassemia .

Bedasarkan genetic background dibagi menjadi 2 kategori :

1. β º thalassemia, adanya total (complete) absent dari β-globin chain pada homozygous state.
2. β+ thalassemia, berkuarngnya β globin sintesis pada homozygous state.

Terdapat 3 group berbeda dari β+ thalassemia :

• 1 β+ thalassemia , gene menghasilkan sedikit jumlah dari β chain ( sekitar 10 % dari produksi normal). Banyak ditemukan di daerah mediteranian, Indian, southeast Asia.
• 2 β+ thalassemia,  gene meghasilkan umlah sedikit besar dari βchain ( 50% dari produksi normal). Banyak ditemukan didaerah America utara dan Africa.
• 3 β+ thalassemia, menhasilkan jumlah β chain ( sekitar 70 % dari produksi normal). Ditemukan pada daerah itally, yunani, middle east.

Klasifikasi β thalassemia berdasarkan  keparahan anemia bergantung pada :

a.       type genetic defect

• β+
• β º

b.      gene dosage

·         Homozygous (β+ / β+ ) atau (βº / β º )

·         Heterozygous ( β+ / β º )

Maka β thalassemia dapat diklasifikasikan menjadi :

Thalassemia mayor

Karakteristik gene terjadi pada pasien dengan homozygous β º atau β+ thalassemia atau dengan double heterozygous β º  dan β+ thalassemia.

Manifestasi Klinis

Manifestasi gejala pada usia 1 tahun dengan :

• Failure ti thrive
• Pallor
• Jaundice
• Abdominal enlargement
• Hb level 4-8 g/dl
• Expansion bone marrow ( adanya perubahan skeletalpada tulang skull, long bone dan hand bone) sehingga menimbulkan tanda hair-on-end.
• Hypertrophy maxilla ( mongoloid face / rodent face)

 

Management and Treatment

Pasien thalassemia mayor harus dilakuka pengobatan yang se segera mungkin yaitu transfussi darah, iron chelation, dan treatment infeksi. Hal ini bertujuan untuk mencegah komplikasi dini pada pasien seperti ( hepatosplennomegaly) . Jika pasien lambat di treatment maka anak akan bisa mneinggal pada usia dini.

Thalassemia Intermedia

Merupakan peralihan antara keparahan pada thalassemia mayor dan sering asymptomatic anemic state yangb merupakan thalassemia minor. Thalassemia intermedia merupakan keadaan thalassemia pada pasien dengan bermacam-macam tingkat gejala dari anemia , jaundice, splenomegaly, dan komplikasi lainnya dari thalassemia mayor. Biasanya pasien dnegan thalassemia intermedia bias bertahan hidup hingga dewasa meskipun tanpa transfuse darah. Karekteristik gene nya yaitu kebanyak dari pasien memiliki hemoglobin H disease. Juga bisa pada pasien dnegan homozygous β º atau β+ thalassemia atau dengan double heterozygous β º  dan β+ thalassemia.

Manifestasi klinis

Pada pasien thalasemia terkadang baru muncul pada usia tua, tetapi umumnya setelah umur 2 tahun bisa ditemukan kadar Hb antara 6-10 g/dl).  Keadaan anemia pada pasien dapat memburuk jika terjadinya infeksi, pada saat kehamilandan defisiensi asam folat. Manifestasi gejala pada pasien thalassemia mayor dapat ditemukan pada pasien ini.

Treatment

Regular transfuse darah dan iron chelation.

Thalassemia minor

Biasanya pasien dnegan asymptomatic . mild microcityc, hypocromic anemia. Biasanya Hb 9 – 11 g/dl. Tapi keadaaan dapat memburuk pada saat kehamilan, infeksi, dan defisiensi asam folat. Karakteristik gene nya yaitu pasien dengan Heterozygous  β+ thalassemia gene, β º  thalassemia, atau pada pasien α° thalassemia. Biasanya dilakukan screening untuk mendiagnosa thalassemia minor. Treatment yang dibutuhkan yaitu menjaga keseimbangan nutrisi yang baik.

Faktor resiko thalassemia:

• meningkat pada kedua orang tua yang mengalami Thallasemia.
• Orang tua sebagai carries.